一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助病患

丹麦流行病学审计深入研究所的 van Zeijl 近期对脑瘤的（新的）来进行治疗法开展了控制系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于脑瘤，其发病亲率仍逐年增长，以外 IIa-c 期和 III 期高血压的 5 年猎食亲率并列 55～80% 和 40～78%，IV 期高血压的 1 年猎食亲率为 35～62%。对于 I-IIIb 期高血压，动手术仍是治疗法的典范，但无论如何改进术式，仅仅选用动手术都很难实质性提极低猎食亲率，必须借助来进行治疗法手段。

控制系统靶向治疗法和抗病毒疗法已被声称有效性，深入研究者检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可摘除脑瘤的涉及 II/III 期流行病学实验，以指标（新的）来进行治疗法对极低风险脑瘤的。

来进行治疗法

来进行治疗法的流行病学实验主要之外的在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食亲率 ≤ 50% 的 III 期术后的高血压，均流行病学实验针对极低风险 II 期高血压或 IV 期高血压。治疗法方式仅限于化疗、抗病毒治疗法、细胞膜因子、乙DF结核病、消除 CTLA-4 消除体、消除 PD-1 消除体、BRAF 和 MEK 衍生物（参见绘出 1）。

绘出 1 脑瘤控制系统治疗法的发展

1． 化疗

尽管反应亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移官能脑瘤的标准治疗法提案，中的位猎食为 5.6～11 年底。由于既往深入研究样本量相当大，DTIC 和 MTIC 的还有待实质性深入研究。

2． 抗病毒治疗法

抗病毒疗法是通过转录高血压抗病毒控制系统、增强抗病毒；也来对消除癌症，系统设计前景较佳。由于脑瘤是抗病毒原官能最强的癌症之一，近数十年该领域深入研究广为， 1995 年细胞膜因子 a（IFNa）被批准后用于来进行治疗法，2011 年开始抗病毒检查点衍生物逐渐勃兴，这些抗病毒疗法有更极低的反应亲率、更少的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 细胞膜因子

IFNa 治疗法后半期脑瘤的真实感并未得到声称，FDA 批准后 IFNa 用于来进行治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 试验（RCT），该试验显示极低静脉注射 IFNa 能够更少无复发猎食（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对相当大（n = 280）且深入研究显示药物致癌官能很强。之后的 RCTs 和其他深入研究都未能声称 IFNa 能更少远期无转移猎食（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其致使的致癌官能起着致使减低了高血压的猎食质量。下一代深入研究应致力于辨识受惠于 IFN 治疗法的亚组青年人，以避免无得利青年人接受但会的治疗法。以外发现选择官能（IFN-a-2b）似乎能更少 IIb/III-N1 期和溃疡DF高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在开展或已已完成的极低风险脑瘤来进行治疗法的 III 期流行病学实验

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b比对掩蔽官能深入研究绕道OS, RFS, QoL, 致癌官能长间隔时间R已完成间隔时间20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹单消除

比对1年极低静脉注射分拆IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 致癌官能

长间隔时间

C

已完成间隔时间

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹单消除

比对

流行病学实验

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌官能

长间隔时间

F

已完成间隔时间

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母单消除

比对

1 年极低静脉注射分拆 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌官能

长间隔时间

R

已完成间隔时间

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母单消除

比对

流行病学实验

绕道

OS, RFS

长间隔时间

R

已完成间隔时间

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹单消除和流行病学实验匹配纳武单消除

比对

1 年纳武单消除和流行病学实验匹配伊匹单消除

绕道

OS, RFS

长间隔时间

C

已完成间隔时间

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

比对

流行病学实验

绕道

OS, RFS, QoL, 兼容官能

长间隔时间

C

已完成间隔时间

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

处理方式

1 年平均达拉菲尼或曲美替尼

比对

流行病学实验

绕道

OS, RFS, 兼容官能

长间隔时间

C

已完成间隔时间

2018

栏中

R-募兵，C-关闭，F-已完成，PEG-选择官能化，IFN-细胞膜因子，

OS-总猎食，RFS-无复发猎食，QoL-猎食治疗法

2) 乙DF结核病

脑瘤乙DF结核病可诱导持续官能的抗病毒反应以阻止转移。脑瘤细胞膜表平均达多种各有不同的涉及消除原，最理想的乙DF结核病是能包含所有涉及消除原供消除原递呈细胞膜（APC）辨识并诱导充分的抗病毒；也。早期消除原差异官能和诱导的抗病毒消除相对较弱，此时乙DF结核病也许更好地发挥起着。

利用complex细胞膜归因于的乙DF结核病是典DF的个体化治疗法，但制备这些乙DF结核病耗时内都，这给同种异体乙DF结核病的系统设计遗留了密闭。既往流行病学实验显示以外的同种异体乙DF结核病的很差，有些甚至也许有害，而complex乙DF结核病前景较佳，2014 年 Wilgenhof 等利用complex树突状细胞膜（DC）治疗法 III/IV 期术后高血压，6.4 年中的位随访期紧接著有 1/3 高血压无病猎食且将近 50% 的高血压活到。

3) 消除 CTLA-4 消除体

细胞膜致癌官能 T 细胞膜涉及消除原 4（CTLA-4）是抗病毒检查点酶衍生物，CTLA-4 结合 APC 能消除 T 细胞膜功能，进而弱化高血压自身的抗病毒反应。伊匹单消除可以阻断 CTLA-4 起着，促进 T 细胞膜诱导和增生。流行病学医师无需警惕伊匹单消除的副起着，最常见的不良反应仅限于咳嗽、结肠炎、激素控制系统聚合反应（如卵巢机能有所增加、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏性和重度失眠。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均显示伊匹单消除明显提极低 III-IV 期高血压中的位 OS，28.5% 的高血压官能疾病得到了控制。因此欧洲药品管理委员会（EMA）于 2011 年批准后伊匹单消除用于 III 和 IV 期不必摘除脑瘤高血压的治疗法。以外有数项流行病学实验仍在开展，以深入研究各有不同静脉注射伊匹单消除针对各有不同再行高血压的。

4) 消除 PD-1 消除体

程序官能死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜表面的 T 细胞膜共消除酶。正常该组织中的 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后能够消除过分的抗病毒；也，维持抗病毒耐受。脑瘤细胞膜表平均达 PD-L1 能够消除 T 细胞膜诱导和增生，消除 PD-1 消除体能够阻断这一起着。

相比伊匹单消除，消除 PD-1 消除体的副起着较少发生但致癌官能相当，主要的副起着仅限于咳嗽、结肠炎、结核病甚至胰脏、激素官能疾病、鼻窦炎、肾功能有所增加以及过敏性、瘙痒症等面部致癌官能反应。

2015 年 EMA 批准后消除 PD-1 消除体纳武单消除和帕母单消除用于治疗法不必摘除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 批准后合组系统设计纳武单消除和伊匹单消除治疗法后半期脑瘤。深入研究声称纳武单消除明显提极低 BRAF 野生DF高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项涉及流行病学实验比较消除 PD-1 消除体与消除 CTLA-4 消除体或 IFNa 的，以及消除 PD-1 消除体用于可摘除后半期脑瘤高血压的，以外试验仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

平均 50% 的脑瘤高血压存在 BRAF 特异官能，特异官能与光照有关。转录的赖氨酸酪氨酸 BRAF 通过转录丝裂原诱导蛋白酪氨酸（MAPK）自营在细胞膜增生中的发挥不必忽视起着，而 MEK 是 MAPK 自营下游的酪氨酸酪氨酸。

深入研究显示 BRAF 衍生物威罗菲尼和平均达拉菲尼能够消除 III-IV 期 BRAF 特异官能的高血压归因于强烈的；也，但 6～8 年底后高血压会出现致病和官能疾病进展，这种致病均是由于 BRAF 再转录或 MEK 特异官能（参见绘出 2）。

合组系统设计 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物能够更少 PFS 和 OS，增加反应亲率。常见的药物聚合反应仅限于关节痛、失眠、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 衍生物还能消除肤损害，如过敏性、光敏、过分基底，甚至面部。

绘出 2 BRAF 衍生物发生致病的物理现象

新的来进行治疗法

新的来进行治疗法不仅能改善实体的预后，还能提极低动手术摘除亲率和均匀分布控制亲率，其能够通过监测反应和术后组织学开展指标，对新的来进行治疗法不；也的高血压可以改用更合适的处理方式。极低风险脑瘤的新的来进行治疗法还处在早期阶段，以抗病毒治疗法为主，仅限于细胞膜因子、消除 CTLA-4 消除体、消除 PD-1 消除体、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，涉及流行病学实验仍在开展中的。

（T-VEC 是一种溶瘤狂犬病，2016 年被批准后用于治疗法后半期脑瘤。T-VEC 能够在细胞膜中的复制并刺激这些细胞膜归因于淋巴细胞膜-巨噬细胞膜集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞膜氢化时 GM-CSF 被特赦。）

小结

（新的）来进行治疗法在后半期脑瘤的较佳引起了广为的关注，大家都在翘首期待 III 期流行病学实验的验证结果，鉴于前期试验掩蔽到的不良意外事件致使影响高血压贫困质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食质量的指标。

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编辑： 汪宇慧